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Gattungsbezeichnung: modafinil
Dosierungsform: Tablette
Von Medikamenten medizinisch überprüft.com. Zuletzt aktualisiert am 1. März 2020.
- Überblick
- Nebenwirkungen
- Dosierung
- Fachmann
- Interaktionen
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Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
- Drogenmissbrauch und Abhängigkeit
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Lieferumfang/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
- Medikamentenleitfaden
Indikationen und Verwendung für Provigil
Provigil ist angezeigt zur Verbesserung der Wachheit bei erwachsenen Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie, obstruktiver Schlafapnoe (OSA) oder Schichtarbeitsstörung (SWD).
Nutzungsbeschränkungen
Bei OSA ist Provigil zur Behandlung von übermäßiger Schläfrigkeit und nicht zur Behandlung der zugrunde liegenden Obstruktion indiziert. Wenn ein kontinuierlich positiver Atemwegsdruck (CPAP) die Behandlung der Wahl für einen Patienten ist, sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Provigil bei übermäßiger Schläfrigkeit eine maximale CPAP-Behandlung über einen angemessenen Zeitraum erfolgen.
Provigil Dosierung und Verabreichung
Dosierung bei Narkolepsie und obstruktiver Schlafapnoe (OSA)
Die empfohlene Dosierung von Provigil für Patienten mit Narkolepsie oder OSA beträgt 200 mg oral einmal täglich als Einzeldosis am Morgen.
Dosen von bis zu 400 mg/Tag als Einzeldosis wurden gut vertragen, aber es gibt keine konsistenten Beweise dafür, dass diese Dosis einen zusätzlichen Nutzen über den der 200 mg/Tag-Dosis hinaus bietet [siehe Klinische Pharmakologie (12.3) und Klinische Studien (14.1, 14.2)] .
Dosierung bei Schichtarbeitsstörung (SWD)
Die empfohlene Dosierung von Provigil für Patienten mit SWD beträgt 200 mg oral einmal täglich als Einzeldosis ca. 1 Stunde vor Beginn ihrer Arbeitsschicht .
Dosisanpassungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosierung von Provigil auf die Hälfte der für Patienten mit normaler Leberfunktion empfohlenen Dosis reduziert werden [siehe Anwendung bei bestimmten Patientengruppen (8 .).6) und Klinische Pharmakologie (12.3)] .
Anwendung bei geriatrischen Patienten
Bei geriatrischen Patienten sollte die Anwendung niedrigerer Dosen und eine engmaschige Überwachung erwogen werden [siehe Anwendung bei bestimmten Patientengruppen (8 .).5)] .
Darreichungsformen und Stärken
- 100 mg – kapselförmig, weiß bis cremefarben, Tablette, geprägt mit "Provigil" auf einer Seite und "100 MG" auf dem anderen.
- 200 mg – kapselförmig, weiß bis cremefarben, Tablette mit Bruchrille, Prägung mit "Provigil" auf einer Seite und "200 MG" auf dem anderen.
Kontraindikationen
Provigil ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Modafinil oder Armodafinil oder seinen inaktiven Bestandteilen [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».fünfzehn.2, 5.3)] .
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Schwerer Hautausschlag, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Modafinil . wurde über schwerwiegende Hautausschläge berichtet, die eine Krankenhauseinweisung und einen Behandlungsabbruch erforderlich machten.
In klinischen Studien mit Modafinil betrug die Inzidenz von Hautausschlägen, die zum Absetzen führten, etwa 0.8 % (13 von 1.585) bei pädiatrischen Patienten (Alter [siehe Anwendung bei bestimmten Patientengruppen ( 8.4)] .
Seltene Fälle von schwerwiegendem oder lebensbedrohlichem Hautausschlag, einschließlich SJS, toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurden bei Erwachsenen und Kindern nach der Markteinführung weltweit berichtet. Die Melderate von TEN und SJS im Zusammenhang mit der Anwendung von Modafinil, die aufgrund der Untererfassung allgemein als unterschätzt angesehen wird, übersteigt die Hintergrundinzidenzrate. Schätzungen der Hintergrundinzidenzrate für diese schwerwiegenden Hautreaktionen in der Allgemeinbevölkerung liegen zwischen 1 und 2 Fällen pro Million Personenjahre.
Es sind keine Faktoren bekannt, die das Risiko des Auftretens oder die Schwere des mit Provigil® verbundenen Hautausschlags vorhersagen können. Fast alle Fälle von schwerwiegendem Hautausschlag im Zusammenhang mit Modafinil traten innerhalb von 1 bis 5 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Es wurden jedoch Einzelfälle nach längerer Behandlung berichtet (e.G., 3 Monate). Dementsprechend kann man sich nicht auf die Dauer der Therapie verlassen, um das potenzielle Risiko vorherzusagen, das durch das erste Auftreten eines Hautausschlags angekündigt wird.
Obwohl mit Provigil auch gutartige Hautausschläge auftreten, lässt sich nicht zuverlässig vorhersagen, welche Hautausschläge sich als schwerwiegend erweisen werden. Dementsprechend sollte Provigil beim ersten Anzeichen eines Hautausschlags abgesetzt werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelbedingt. Das Absetzen der Behandlung kann nicht verhindern, dass ein Hautausschlag lebensbedrohlich wird oder dauerhaft behindert oder entstellt.
Angioödem und Anaphylaxie-Reaktionen
Angioödeme und Überempfindlichkeit (mit Hautausschlag, Dysphagie und Bronchospasmus) wurden bei Patienten beobachtet, die mit Armodafinil, dem R-Enantiomer von Modafinil (der racemischen Mischung) behandelt wurden. In klinischen Studien mit Modafinil wurden keine derartigen Fälle beobachtet. In der Postmarketing-Erfahrung mit Modafinil . wurde jedoch über Angioödeme berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Therapie abzubrechen und ihrem Arzt unverzüglich alle Anzeichen oder Symptome zu melden, die auf ein Angioödem oder eine Anaphylaxie hindeuten (z.G., Schwellung von Gesicht, Augen, Lippen, Zunge oder Kehlkopf; Schwierigkeiten beim Schlucken oder Atmen; Heiserkeit).
Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen
Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter mindestens ein Todesfall nach Markteinführung, sind in engem zeitlichem Zusammenhang (mediane Zeit bis zum Nachweis 13 Tage: Bereich 4-33) mit dem Beginn der Behandlung mit Modafinil . aufgetreten.
Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Berichten vorliegt, können Überempfindlichkeitsreaktionen an mehreren Organen zu einer Krankenhauseinweisung führen oder lebensbedrohlich sein. Es sind keine Faktoren bekannt, die das Risiko des Auftretens oder den Schweregrad von Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktionen vorhersagen. Anzeichen und Symptome dieser Störung waren vielfältig; jedoch stellten sich Patienten typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, mit Fieber und Hautausschlag in Verbindung mit einer Beteiligung anderer Organsysteme vor. Andere assoziierte Manifestationen waren Myokarditis, Hepatitis, Anomalien der Leberfunktionstests, hämatologische Anomalien (z.G., Eosinophilie, Leukopenie, Thrombozytopenie), Pruritus und Asthenie. Da die Multiorganhypersensitivität in ihrer Ausprägung variabel ist, können andere Symptome und Anzeichen des Organsystems, die hier nicht erwähnt werden, auftreten.
Bei Verdacht auf eine Multiorgan-Überempfindlichkeitsreaktion sollte Provigil abgesetzt werden. Obwohl keine Fallberichte vorliegen, die auf eine Kreuzsensibilität mit anderen Arzneimitteln hindeuten, die dieses Syndrom auslösen, deuten die Erfahrungen mit Arzneimitteln im Zusammenhang mit einer Multiorgan-Überempfindlichkeit darauf hin, dass dies eine Möglichkeit ist.
Anhaltende Schläfrigkeit
Patienten mit abnormaler Schläfrigkeit, die Provigil einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sich ihr Wachheitsgrad möglicherweise nicht wieder normalisiert. Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit, einschließlich derer, die Provigil einnehmen, sollten regelmäßig auf ihren Schläfrigkeitsgrad überprüft und gegebenenfalls angewiesen werden, Autofahren oder andere potenziell gefährliche Aktivitäten zu vermeiden. Verschreibende Ärzte sollten sich auch bewusst sein, dass Patienten Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit möglicherweise erst erkennen, wenn sie bei bestimmten Aktivitäten direkt nach Schläfrigkeit oder Schläfrigkeit gefragt werden.
Psychiatrische Symptome
Bei Patienten, die mit Modafinil® behandelt wurden, wurden psychiatrische Nebenwirkungen berichtet.
In den kontrollierten Provigil-Studien mit Erwachsenen wurden psychiatrische Symptome, die zum Abbruch der Behandlung führten (mit einer Häufigkeit von ≥0.3 %) und bei Patienten, die mit Provigil behandelt wurden, häufiger berichtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, waren Angst (1 %), Nervosität (1 %), Schlaflosigkeit (.1)]
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Provigil wurde bei über 3.500 Patienten auf Sicherheit untersucht, von denen mehr als 2.000 Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit OSA, SWD und Narkolepsie.
Häufigste Nebenwirkungen
In placebokontrollierten klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5 %) im Zusammenhang mit der Anwendung von Provigil häufiger als bei mit Placebo behandelten Patienten Kopfschmerzen, Übelkeit, Nervosität, Rhinitis, Durchfall, Rückenschmerzen, Angst, Schlaflosigkeit, Schwindel, und Dyspepsie. Das Nebenwirkungsprofil war in diesen Studien ähnlich.
Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die in den placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Rate von 1 % oder mehr auftraten und bei mit Provigil behandelten Patienten häufiger auftraten als bei mit Placebo behandelten Patienten.
Abnormale Leberfunktion
Dosisabhängige Nebenwirkungen
In den placebokontrollierten klinischen Studien, in denen Dosierungen von 200, 300 und 400 mg/Tag von Provigil und Placebo verglichen wurden, waren die folgenden Nebenwirkungen dosisabhängig: Kopfschmerzen und Angstzustände.
Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führen
In placebokontrollierten klinischen Studien brachen 74 der 934 Patienten (8%), die Provigil erhielten, aufgrund einer Nebenwirkung ab, verglichen mit 3 % der Patienten, die Placebo erhielten. Die häufigsten Gründe für das Absetzen, die bei Provigil-Patienten häufiger auftraten als bei Placebo-Patienten, waren Kopfschmerzen (2%), Übelkeit, Angstzustände, Schwindel, Schlaflosigkeit, Brustschmerzen und Nervosität (jeweils Laboranomalien
Klinische Chemie, Hämatologie und Urinanalyseparameter wurden in den Studien überwacht monitored. Es wurde festgestellt, dass die mittleren Plasmaspiegel von Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und alkalischer Phosphatase (AP) nach Verabreichung von Provigil, jedoch nicht von Placebo, höher waren. Nur wenige Patienten hatten jedoch GGT- oder AP-Erhöhungen außerhalb des normalen Bereichs. Verschiebungen zu höheren, aber klinisch nicht signifikant abnormalen GGT- und AP-Werten schienen in der mit Provigil in den placebokontrollierten klinischen Studien behandelten Population mit der Zeit zuzunehmen. Bei Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Gesamtprotein, Albumin oder Gesamtbilirubin waren keine Unterschiede erkennbar.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Provigil® nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Psychiatrische Störungen: Psychomotorische Hyperaktivität
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Auswirkungen von Provigil auf CYP3A4/5-Substrate
Die Clearance von Arzneimitteln, die Substrate für CYP3A4/5 sind (e.G., steroidale Kontrazeptiva, Ciclosporin, Midazolam und Triazolam) können durch Provigil über die Induktion metabolischer Enzyme erhöht werden, was zu einer geringeren systemischen Exposition führt. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Provigil angewendet werden [siehe Klinische Pharmakologie (12 .).3)] .
Die Wirksamkeit von steroidalen Kontrazeptiva kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Provigil und bis zu einem Monat nach Beendigung der Therapie verringert sein. Für Patienten, die steroidale Kontrazeptiva einnehmen, werden alternative oder gleichzeitige Verhütungsmethoden empfohlen (z.G., Ethinylestradiol) bei gleichzeitiger Behandlung mit Provigil und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Provigilgil.
Die Blutspiegel von Ciclosporin können bei Anwendung mit Provigil® reduziert sein. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Provigil® sollte eine Überwachung der zirkulierenden Ciclosporinkonzentration und eine angemessene Dosisanpassung für Ciclosporin in Betracht gezogen werden.
Auswirkungen von Provigil auf CYP2C19-Substrate
Elimination von Arzneimitteln, die Substrate für CYP2C19 sind (e.G., Phenytoin, Diazepam, Propranolol, Omeprazol und Clomipramin) kann durch die Hemmung von Stoffwechselenzymen durch Provigil verlängert werden, was zu einer höheren systemischen Exposition führt. Bei Personen mit einem Mangel des CYP2D6-Enzyms können die Spiegel von CYP2D6-Substraten, die einen Nebenweg der Elimination über CYP2C19 haben, wie trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, durch die gleichzeitige Anwendung von Provigil® erhöht sein. Dosisanpassungen dieser Arzneimittel und anderer Arzneimittel, die Substrate für CYP2C19 sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Provigil erforderlich sein [siehe Klinische Pharmakologie (12 .).3)] .
Eine häufigere Überwachung der Prothrombinzeit/INR sollte in Betracht gezogen werden, wenn Provigil zusammen mit Warfarin angewendet wird [siehe Klinische Pharmakologie (12.3)] .
Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer
Bei gleichzeitiger Anwendung von MAO-Hemmern und Provigil® ist Vorsicht geboten.
VERWENDUNG IN BESTIMMTEN BEVÖLKERUNGEN
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Modafinil bei Schwangeren. In Verbindung mit Modafinil (einer Mischung aus R- und S-Modafinil) und Armodafinil (dem R-Enantiomer von Modafinil) wurde über intrauterine Wachstumseinschränkung und Spontanaborte berichtet. Obwohl die Pharmakologie von Modafinil nicht mit der der sympathomimetischen Amine identisch ist, teilt es einige pharmakologische Eigenschaften mit dieser Klasse. Bestimmte dieser Medikamente wurden mit intrauteriner Wachstumseinschränkung und Spontanaborten in Verbindung gebracht. Ob die mit Modafinil gemeldeten Fälle arzneimittelbedingt sind, ist nicht bekannt. In Studien mit Modafinil und Armodafinil, die an Ratten (Modafinil, Armodafinil) und Kaninchen (Modafinil) durchgeführt wurden, wurde bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen eine Entwicklungstoxizität beobachtet. Provigil sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Modafinil (50, 100 oder 200 mg/kg/Tag), das während der Organogenese an trächtige Ratten oral verabreicht wurde, verursachte in Abwesenheit von maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis eine Zunahme der Resorptionen und eine erhöhte Inzidenz von viszeralen und skelettalen Variationen bei den Nachkommen geprüft. Die höhere wirkungslose Dosis für embryofetale Entwicklungstoxizität bei Ratten (100 mg/kg/Tag) war mit einer niedrigeren AUC von Modafinil im Plasma als beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis (RHD) von Provigil (200 mg/Tag) verbunden. In einer nachfolgenden Studie mit bis zu 480 mg/kg/Tag Modafinil wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Die orale Verabreichung von Armodafinil (60, 200 oder 600 mg/kg/Tag) an trächtige Ratten während der gesamten Organogenese führte bei der höchsten getesteten Dosis zu einer erhöhten Inzidenz von fetalen viszeralen und skelettalen Variationen und einem verringerten fetalen Körpergewicht. Die höchste wirkungslose Dosis für embryofetale Entwicklungstoxizität bei Ratten (200 mg/kg/Tag) war mit einer geringeren Armodafinil-AUC im Plasma als beim Menschen bei der RHD von Provigil® verbunden.
Die orale Verabreichung von Modafinil an trächtige Kaninchen während der Organogenese in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag hatte keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung; die verwendeten Dosen waren jedoch zu niedrig, um die Auswirkungen von Modafinil auf die embryofetale Entwicklung angemessen beurteilen zu können. In einer anschließenden Entwicklungstoxizitätsstudie, bei der Dosen von 45, 90 und 180 mg/kg/Tag bei trächtigen Kaninchen untersucht wurden, war die Häufigkeit von fetalen Strukturveränderungen und embryofetalem Tod bei der höchsten Dosis erhöht. Die höchste wirkungslose Dosis für Entwicklungstoxizität (100 mg/kg/Tag) war mit einer Plasma-AUC von Modafinil ähnlich der beim Menschen bei der RHD von Provigil® verbunden.
Die Verabreichung von Modafinil an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation in oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag führte bei Dosen von mehr als 20 mg/kg/Tag zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Nachkommen, wobei eine Dosis zu einer Plasma-AUC von Modafinil unter der in Menschen am RHD von Provigil. Bei überlebenden Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die postnatale Entwicklung und neurologische Verhaltensparameter beobachtet.
Es wurde ein Schwangerschaftsregister eingerichtet, um Informationen über die Schwangerschaftsergebnisse von Frauen zu sammeln, die Provigil® ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleistern wird empfohlen, schwangere Patienten zu registrieren, oder schwangere Frauen können sich unter der Telefonnummer 1-866-404-4106 (gebührenfrei) in das Register eintragen.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob Modafinil oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Provigil einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen. Provigil ist in dieser Population für keine Indikation zugelassen.
Schwerwiegende Hautausschläge, einschließlich Erythema multiforme major (EMM) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wurden mit der Anwendung von Modafinil bei pädiatrischen Patienten in Verbindung gebracht [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.1)] .
In einer kontrollierten 6-wöchigen Studie wurden 165 pädiatrische Patienten (im Alter von 5-17 Jahren) mit Narkolepsie mit Modafinil (n=123) oder Placebo (n=42) behandelt. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zugunsten von Modafinil gegenüber Placebo bei der Verlängerung der Schlaflatenz, gemessen mit MSLT, oder bei der Wahrnehmung von Schläfrigkeit, wie anhand der Clinical Global Impression-Clinician Scale (CGI-C) bestimmt.
In den kontrollierten und offenen klinischen Studien umfassten behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Psychiatrie und Nervensystems Tourette-Syndrom, Schlaflosigkeit, Feindseligkeit, erhöhte Kataplexie, vermehrte hypnagoge Halluzinationen und Suizidgedanken. Es wurde auch eine vorübergehende Leukopenie beobachtet, die ohne medizinische Intervention abgeklungen war. In der kontrollierten klinischen Studie trat bei 3 von 38 Mädchen ab 12 Jahren, die mit Modafinil behandelt wurden, eine Dysmenorrhoe auf, verglichen mit 0 von 10 Mädchen, die Placebo erhielten place.
Es gab drei 7- bis 9-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6-17 Jahren) mit Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS). Zwei der Studien waren Studien mit flexibler Dosis (bis zu 425 mg/Tag) und die dritte war eine Studie mit fester Dosis (340 mg/Tag für Patienten [siehe.4) und Klinische Pharmakologie (12.3)].
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Provigil-Dosis auf die Hälfte der für Patienten mit normaler Leberfunktion empfohlenen Dosis reduziert werden [siehe Dosierung und Anwendung (2.3) und Klinische Pharmakologie (12.3)] .
Drogenmissbrauch und Abhängigkeit
Kontrollierte Substanz
Provigil enthält Modafinil, eine kontrollierte Substanz der Kategorie IV.
Missbrauch
Beim Menschen erzeugt Modafinil psychoaktive und euphorische Wirkungen, Veränderungen der Stimmung, der Wahrnehmung, des Denkens und der Gefühle, die für andere ZNS-Stimulanzien typisch sind. In In-vitro-Bindungsstudien bindet Modafinil an die Dopamin-Wiederaufnahmestelle und verursacht eine Erhöhung des extrazellulären Dopamins, jedoch keine Erhöhung der Dopaminfreisetzung. Modafinil verstärkt sich, wie seine Selbstverabreichung bei Affen zeigt, die zuvor auf die Selbstverabreichung von Kokain trainiert wurden. In einigen Studien wurde Modafinil auch teilweise als Stimulanzien-ähnlich diskriminiert. Ärzte sollten Patienten engmaschig überwachen, insbesondere solche mit einer Vorgeschichte von Medikamenten und/oder Stimulanzien (z.G., Methylphenidat, Amphetamin oder Kokain) Missbrauch. Patienten sollten auf Anzeichen von Missbrauch oder Missbrauch (z.G., Dosiserhöhung oder Drogensucht).
Das Missbrauchspotenzial von Modafinil (200, 400 und 800 mg) wurde im Vergleich zu Methylphenidat (45 und 90 mg) in einer stationären Studie an Personen mit Drogenmissbrauch bewertet. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass Modafinil psychoaktive und euphorische Wirkungen und Gefühle hervorrief, die mit anderen geplanten ZNS-Stimulanzien (Methylphenidat) übereinstimmen.
Abhängigkeit
In einer placebokontrollierten klinischen Studie wurden die Auswirkungen des Modafinil-Entzugs nach 9-wöchiger Anwendung von Modafinil überwacht. Während der 14-tägigen Beobachtungszeit wurden keine Entzugssymptome mit Modafinil berichtet, obwohl die Schläfrigkeit bei narkoleptischen Patienten zurückkehrte.
Überdosierung
In klinischen Studien wurden 32 Patienten insgesamt 151 protokollspezifizierte Dosen im Bereich von 1000 bis 1600 mg/Tag (5- bis 8-fache der empfohlenen Tagesdosis von Provigil) verabreicht, darunter 13 Patienten, die Dosen von 1000 oder 1200 mg erhielten /Tag für 7 bis 21 aufeinanderfolgende Tage. Darüber hinaus traten mehrere absichtliche akute Überdosierungen auf; die beiden größten waren 4500 mg und 4000 mg, die von zwei Probanden eingenommen wurden, die an ausländischen Depressionsstudien teilnahmen. Bei keinem dieser Studienteilnehmer traten unerwartete oder lebensbedrohliche Wirkungen auf. Zu den Nebenwirkungen, die bei diesen Dosierungen berichtet wurden, gehörten Erregung oder Agitiertheit, Schlaflosigkeit und leichte oder mäßige Erhöhungen der hämodynamischen Parameter. Andere in klinischen Studien beobachtete hochdosierte Wirkungen waren Angst, Reizbarkeit, Aggressivität, Verwirrtheit, Nervosität, Zittern, Herzklopfen, Schlafstörungen, Übelkeit, Durchfall und verkürzte Prothrombinzeit.
Aus der Erfahrung nach der Markteinführung gab es Berichte über tödliche Überdosierungen mit Modafinil allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln. Zu den Symptomen, die am häufigsten bei einer Überdosierung von Provigil allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln aufgetreten sind, gehörten Schlaflosigkeit; Symptome des zentralen Nervensystems wie Ruhelosigkeit, Desorientierung, Verwirrung, Erregung, Angst, Erregung und Halluzination; Verdauungsveränderungen wie Übelkeit und Durchfall; und kardiovaskuläre Veränderungen wie Tachykardie, Bradykardie, Bluthochdruck und Brustschmerzen.
Bei Kindern im Alter von 11 Monaten wurde über Fälle von versehentlicher Einnahme/Überdosierung berichtet. Die höchste berichtete versehentliche Einnahme auf mg/kg-Basis trat bei einem dreijährigen Jungen auf, der 800-1000 mg (50-63 mg/kg) Provigil® einnahm. Das Kind blieb stabil. Die mit einer Überdosierung verbundenen Symptome bei Kindern waren denen ähnlich, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für die toxischen Wirkungen einer Provigil-Überdosierung. Solche Überdosierungen sollten mit primär unterstützender Behandlung behandelt werden, einschließlich kardiovaskulärer Überwachung.
Provigil-Beschreibung
Provigil (Modafinil) ist ein waches Mittel zur oralen Verabreichung. Modafinil ist eine racemische Verbindung. Die chemische Bezeichnung für Modafinil lautet 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid. Die Summenformel lautet C 15 H 15 NO 2 S und das Molekulargewicht beträgt 273.35.
Die chemische Struktur ist:
Modafinil ist ein weißes bis cremefarbenes, kristallines Pulver, das in Wasser und Cyclohexan praktisch unlöslich ist. Es ist in Methanol und Aceton schwer bis schwer löslich.
Provigil Tabletten enthalten 100 mg oder 200 mg Modafinil und die folgenden inaktiven Bestandteile: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Povidon und vorgelatinierte Stärke.
Provigil – Klinische Pharmakologie
Wirkmechanismus
Die Mechanismen, durch die Modafinil die Wachheit fördert, sind unbekannt. Modafinil hat ähnliche wachmachende Wirkungen wie Sympathomimetika, einschließlich Amphetamin und Methylphenidat, obwohl das pharmakologische Profil nicht mit dem der sympathomimetischen Amine identisch ist.
Die durch Modafinil induzierte Wachheit kann durch den α1-adrenergen Rezeptorantagonisten Prazosin abgeschwächt werden; Modafinil ist jedoch in anderen In-vitro-Testsystemen inaktiv, von denen bekannt ist, dass sie auf α-adrenerge Agonisten ansprechen, wie z. B. das Samenleiterpräparat der Ratteen.
Modafinil ist kein direkt oder indirekt wirkender Dopamin-Rezeptor-Agonist. In vitro bindet Modafinil jedoch an den Dopamintransporter und hemmt die Dopamin-Wiederaufnahme. Diese Aktivität wurde in vivo mit erhöhten extrazellulären Dopaminspiegeln in einigen Hirnregionen von Tieren in Verbindung gebracht. Bei gentechnisch veränderten Mäusen, denen der Dopamintransporter (DAT) fehlte, fehlte Modafinil die wachfördernde Aktivität, was darauf hindeutet, dass diese Aktivität DAT-abhängig war. Allerdings wurden die wachmachenden Wirkungen von Modafinil im Gegensatz zu denen von Amphetamin bei Ratten nicht durch den Dopaminrezeptor-Antagonisten Haloperidol antagonisiert. Darüber hinaus blockiert Alpha-Methyl-p-Tyrosin, ein Hemmer der Dopaminsynthese, die Wirkung von Amphetamin, blockiert jedoch nicht die durch Modafinil . induzierte Bewegungsaktivität.
Bei der Katze erhöhten gleiche wachheitsfördernde Dosen von Methylphenidat und Amphetamin die neuronale Aktivierung im gesamten Gehirn. Modafinil in einer äquivalenten, die Wachheit fördernden Dosis erhöhte selektiv und deutlich die neuronale Aktivierung in diskreteren Regionen des Gehirns. Der Zusammenhang zwischen diesem Befund bei Katzen und der Wirkung von Modafinil beim Menschen ist unbekannt.
Zusätzlich zu seiner wachmachenden Wirkung und der Fähigkeit, die Bewegungsaktivität bei Tieren zu steigern, erzeugt Modafinil psychoaktive und euphorische Wirkungen, Veränderungen der Stimmung, der Wahrnehmung, des Denkens und der Gefühle, die für andere ZNS-Stimulanzien beim Menschen typisch sind. Modafinil hat verstärkende Eigenschaften, wie seine Selbstverabreichung bei Affen zeigt, die zuvor auf die Selbstverabreichung von Kokain trainiert wurden; Modafinil wurde auch teilweise als stimulanzienartig eingestuft.
Die optischen Enantiomere von Modafinil haben ähnliche pharmakologische Wirkungen bei Tieren. Zwei Hauptmetaboliten von Modafinil, Modafinilsäure und Modafinilsulfon, scheinen nicht zu den ZNS-aktivierenden Eigenschaften von Modafinil . beizutragen.
Pharmakokinetik
Modafinil ist eine 1:1 racemische Verbindung, deren Enantiomere unterschiedliche Pharmakokinetiken (z.G., die Halbwertszeit von R-Modafinil ist ungefähr dreimal so lang wie die von S-Modafinil bei erwachsenen Menschen). Die Enantiomere wandeln sich nicht ineinander um. Im Steady State ist die Gesamtexposition von R-Modafinil etwa dreimal so hoch wie die von S-Modafinil. Die Talkonzentration (C min,ss ) von zirkulierendem Modafinil nach einmal täglicher Gabe besteht zu 90 % aus R-Modafinil und zu 10 % aus S-Modafinil. Die effektive Eliminationshalbwertszeit von Modafinil nach Mehrfachgabe beträgt etwa 15 Stunden. Die Enantiomere von Modafinil zeigen eine lineare Kinetik bei Mehrfachdosierung von 200-600 mg/Tag einmal täglich bei gesunden Probanden. Scheinbare Steady-States von Gesamt-Modafinil und R-Modafinil werden nach 2-4 Tagen Einnahme erreicht.
Provigil wird nach oraler Verabreichung leicht resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen nach 2-4 Stunden erreicht werden. Die Bioverfügbarkeit von Provigil Tabletten entspricht ungefähr der einer wässrigen Suspension. Die absolute orale Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt, da die Wasserunlöslichkeit (max.) bei Einnahme mit Nahrung um ca. eine Stunde verzögert werden kann.
Provigil hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von ungefähr 0.9 l/kg. In menschlichem Plasma wird Modafinil in vitro mäßig an Plasmaprotein (etwa 60 %) gebunden, hauptsächlich an Albumin. Das Potenzial für Wechselwirkungen von Provigil mit stark proteingebundenen Arzneimitteln wird als minimal angesehen.
Stoffwechsel und Elimination
Der Haupteliminationsweg ist der Metabolismus (ca. 90%), hauptsächlich über die Leber, mit anschließender renaler Elimination der Metaboliten. Die Alkalisierung des Urins hat keinen Einfluss auf die Elimination von Modafinil.
Metabolismus erfolgt durch hydrolytische Desamidierung, S-Oxidation, aromatische Ringhydroxylierung und Glucuronid-Konjugation. Weniger als 10 % einer verabreichten Dosis werden als Muttersubstanz ausgeschieden. In einer klinischen Studie mit radioaktiv markiertem Modafinil wurden innerhalb von 11 Tagen nach der Einnahme insgesamt 81 % der verabreichten Radioaktivität wiedergefunden, überwiegend im Urin (80 % vs. 1.0% im Kot). Der größte Anteil des Arzneimittels im Urin war Modafinilsäure, aber mindestens sechs andere Metaboliten waren in geringeren Konzentrationen vorhanden. Nur zwei Metaboliten erreichen nennenswerte Plasmakonzentrationen, d.e., Modafinilsäure und Modafinilsulfon. In präklinischen Modellen waren Modafinilsäure, Modafinilsulfon, 2-[(Diphenylmethyl)sulfonyl]essigsäure und 4-Hydroxy-Modafinil inaktiv oder schienen die Erregungswirkungen von Modafinil nicht zu vermitteln.
Bei Erwachsenen wurde manchmal nach mehrwöchiger Einnahme eine Abnahme der Talspiegel von Modafinil beobachtet, was auf eine Autoinduktion hindeutet, aber das Ausmaß der Abnahmen und die Inkonsistenz ihres Auftretens deuten darauf hin, dass ihre klinische Bedeutung minimal ist. Aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertszeit von 40 Stunden wurde nach mehreren Dosen eine signifikante Akkumulation von Modafinilsulfon beobachtet. Eine Autoinduktion von metabolisierenden Enzymen, vor allem Cytochrom P-450 CYP3A4, wurde auch in vitro nach Inkubation von Primärkulturen menschlicher Hepatozyten mit Modafinil und in vivo nach längerer Verabreichung von 400 mg Modafinil/Tag beobachtet.
Eine leichte Abnahme (ca. 20 %) der oralen Clearance (CL/F) von Modafinil wurde in einer Einzeldosisstudie mit 200 mg bei 12 Probanden mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (Bereich 53 – 72 Jahre) beobachtet, aber die Veränderung wurde als wahrscheinlich nicht klinisch signifikant angesehen. In einer Mehrfachdosisstudie (300 mg/Tag) an 12 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 82 Jahren (Bereich 67 – 87 Jahre) waren die mittleren Modafinil-Spiegel im Plasma etwa doppelt so hoch wie die historischen Werte vergleichbarer jüngerer Probanden. Aufgrund der potenziellen Wirkungen der multiplen Begleitmedikationen, mit denen die meisten Patienten behandelt wurden, ist der offensichtliche Unterschied in der Pharmakokinetik von Modafinil möglicherweise nicht ausschließlich auf die Auswirkungen des Alterns zurückzuführen. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Clearance von Modafinil bei älteren Patienten verringert sein kann [siehe Dosierung und Anwendung (2).4) und Verwendung in bestimmten Populationen (8.5)] .
Die Pharmakokinetik von Modafinil wird nicht vom Geschlecht beeinflusst.
Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Modafinil wurde nicht untersucht.
In einer Studie mit einer Einzeldosis von 200 mg Modafinil beeinflusste schweres chronisches Nierenversagen (Kreatinin-Clearance ≤ 20 ml/min) die Pharmakokinetik von Modafinil nicht signifikant, aber die Exposition gegenüber Modafinilsäure (einem inaktiven Metaboliten) war um das 9-Fache erhöht.
Die Pharmakokinetik und der Metabolismus von Modafinil wurden bei Patienten mit Leberzirrhose (6 Männer und 3 Frauen) untersucht. Drei Patienten hatten eine Zirrhose im Stadium B oder B+ und 6 Patienten hatten eine Zirrhose im Stadium C oder C+ (gemäß den Child-Pugh-Score-Kriterien). Klinisch waren 8 von 9 Patienten ikterisch und alle hatten Aszites. Bei diesen Patienten war die orale Clearance von Modafinil um etwa 60 % verringert und die Steady-State-Konzentration im Vergleich zu normalen Patienten verdoppelt [siehe Dosierung und Anwendung (2.3) und Verwendung in bestimmten Populationen (8.6)] .
In-vitro-Daten zeigten, dass Modafinil konzentrationsabhängig schwach CYP1A2-, CYP2B6- und möglicherweise CYP3A-Aktivitäten induziert und dass die CYP2C19-Aktivität durch Modafinil . reversibel gehemmt wird. In-vitro-Daten zeigten auch, dass Modafinil eine scheinbare konzentrationsabhängige Unterdrückung der Expression der CYP2C9-Aktivität bewirkte. Andere CYP-Aktivitäten schienen von Modafinil . nicht betroffen zu sein.
Potenzielle Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die Cytochrom-P450-Isoenzyme und andere Leberenzyme hemmen, induzieren oder metabolisiert werden
Die Existenz mehrerer Stoffwechselwege von Modafinil sowie die Tatsache, dass ein nicht mit CYP in Zusammenhang stehender Stoffwechselweg bei der Metabolisierung von Modafinil am schnellsten ist, legen nahe, dass eine geringe Wahrscheinlichkeit wesentlicher Auswirkungen auf das pharmakokinetische Gesamtprofil von Provigil aufgrund von CYP . besteht Hemmung durch Begleitmedikation. Aufgrund der teilweisen Beteiligung von CYP3A-Enzymen an der metabolischen Elimination von Modafinil ist jedoch die gleichzeitige Gabe von potenten Induktoren von CYP3A4/5 (e.G., Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin) oder Inhibitoren von CYP3A4/5 (e.G., Ketoconazol, Erythromycin) können die Plasmakonzentrationen von Modafinil . verändern.
Das Potenzial von Provigil, den Stoffwechsel anderer Arzneimittel durch Enzyminduktion oder -hemmung zu verändern
- Medikamente, die durch CYP3A4/5 . metabolisiert werden
- In-vitro-Daten zeigten, dass Modafinil konzentrationsabhängig ein schwacher Induktor der CYP3A-Aktivität ist. Daher sind die Blutspiegel und die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die Substrate für CYP3A-Enzyme sind (z.G., steroidale Kontrazeptiva, Ciclosporin, Midazolam und Triazolam) können nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Provigil reduziert werden [siehe Arzneimittelwechselwirkungen (7)] .
- Ethinylestradiol – Die Verabreichung von Modafinil an weibliche Probanden einmal täglich in einer Dosis von 200 mg/Tag über 7 Tage gefolgt von 400 mg/Tag über 21 Tage führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der mittleren Cmax um 11 % und einer Abnahme der mittleren AUC von 0-24 von um 18 % Ethinylestradiol (EE2; 0.035 mg; oral mit Norgestimat verabreicht). Es gab keine offensichtliche Änderung der Eliminationsrate von Ethinylestradiol.
- Triazolam – In der Arzneimittelwechselwirkungsstudie zwischen Provigil und Ethinylestradiol (EE 2 ) wurde an denselben Tagen wie denen für die Plasmaprobenentnahme für die modafinilgegenritalin.com Pharmakokinetik von EE 2 eine Einzeldosis Triazolam (0.125 mg) wurde auch verabreicht. Die mittlere C max und die AUC 0-∞ von Triazolam waren um 42 % bzw. 59 % verringert, und die Eliminationshalbwertszeit war nach der Modafinil-Behandlung um etwa eine Stunde verringert.
- Ciclosporin – Bei einer 41-jährigen Frau, die sich einer Organtransplantation unterzogen hatte, wurde über einen Fall einer Wechselwirkung zwischen Modafinil und Ciclosporin, einem Substrat von CYP3A4, berichtet. Nach einmonatiger Verabreichung von 200 mg/Tag Modafinil waren die Ciclosporin-Blutspiegel um 50 % verringert. Es wurde postuliert, dass die Wechselwirkung auf den erhöhten Metabolismus von Ciclosporin zurückzuführen ist, da sich kein anderer Faktor geändert hatte, von dem erwartet wurde, dass er die Disposition des Arzneimittels beeinflusste.
- Midazolam – In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Armodafinil 250 mg zu einer Verringerung der systemischen Exposition gegenüber Midazolam um 32 % nach einer oralen Einzeldosis (5 mg) und um 17 % nach einer intravenösen Einzeldosis (2 mg).
- Quetiapin – In einer separaten klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Armodafinil 250 mg mit Quetiapin (300 mg bis 600 mg Tagesdosen) zu einer Verringerung der mittleren systemischen Exposition von Quetiapin um etwa 29 %.
- Medikamente, die durch CYP1A2 . metabolisiert werden
- In-vitro-Daten zeigten, dass Modafinil konzentrationsabhängig ein schwacher Induktor von CYP1A2 ist. In einer klinischen Studie mit Armodafinil unter Verwendung von Koffein als Sondensubstrat wurde jedoch keine signifikante Wirkung auf die CYP1A2-Aktivität beobachtet.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden Karzinogenitätsstudien durchgeführt, in denen Modafinil (eine Mischung aus R- und S-Modafinil) 78 Wochen lang an Mäuse und 104 Wochen lang an Ratten in Dosen von 6, 30 und 60 mg/kg/Tag mit der Nahrung verabreicht wurde. Die höchsten untersuchten Dosen waren mit einer geringeren Plasma-Modafinil-Exposition (AUC) verbunden als beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis (RHD) von Provigil (200 mg/Tag). In diesen Studien gab es keine Hinweise auf eine Tumorentstehung im Zusammenhang mit der Verabreichung von Modafinil. Die Mausstudie war jedoch unzureichend, da die hohe Dosis keine maximal verträgliche Dosis (MTD) war. In einer Karzinogenitätsstudie an Mäusen, in der Armodafinil (das R-Enantiomer von Modafinil) in oralen Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag bei Männern und 100 mg/kg/Tag bei Frauen über etwa 2 Jahre verabreicht wurde, wurden keine tumorigenen Wirkungen festgestellt beobachtete. Die höchsten untersuchten Dosen, die als MTD angesehen wurden, waren mit einer geringeren Armodafinil-Plasma-Exposition (Frauen) oder dem 2-fachen (Männer) der beim Menschen bei der RHD von Provigil® verbunden.
Modafinil war in einer Reihe von in vitro (i.e., bakterielle Rückmutation, Maus-Lymphom tk, Chromosomenaberration in menschlichen Lymphozyten, Zelltransformation in BALB/3T3-Mausembryozellen) oder in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleus) Assays.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Die orale Verabreichung von Modafinil (Dosen von bis zu 480 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung und bei weiblichen Tieren bis zum 7. Tag der Trächtigkeit führte zu einer Verlängerung der Paarungszeit bei der höchsten Dosis; Es wurden keine Auswirkungen auf andere Fertilitäts- oder Reproduktionsparameter beobachtet. Die Dosis ohne Wirkung von 240 mg/kg/Tag war mit einer niedrigeren Plasma-AUC von Modafinil als beim Menschen bei der RHD von Provigil® verbunden.
Klinische Studien
Narkolepsie
Die Wirksamkeit von Provigil bei der Verbesserung der Wachheit bei erwachsenen Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie wurde in zwei 9-wöchigen, multizentrischen, placebokontrollierten Parallelgruppen-Doppelblindstudien in den USA mit ambulanten Patienten, die die Kriterien für Narkolepsie erfüllten, nachgewiesen. Insgesamt 558 Patienten wurden randomisiert und erhielten Provigil 200 oder 400 mg/Tag oder Placebo. Die Kriterien für eine Narkolepsie umfassen entweder: 1) wiederkehrende Nickerchen am Tag oder Einschlafen, die mindestens drei Monate lang fast täglich auftreten, plus plötzlicher bilateraler Verlust des Haltungsmuskeltonus in Verbindung mit intensiven Emotionen (Kataplexie); oder 2) eine Beschwerde über übermäßige Schläfrigkeit oder plötzliche Muskelschwäche mit assoziierten Merkmalen: Schlaflähmung, hypnagoge Halluzinationen, automatische Verhaltensweisen, gestörte Hauptschlafepisode; und Polysomnographie, die einen der folgenden Nachweise zeigt: Schlaflatenz von weniger als 10 Minuten oder schnelle Augenbewegung (REM) Schlaflatenz von weniger als 20 Minuten. Um an diesen Studien teilnehmen zu können, mussten alle Patienten eine übermäßige Tagesschläfrigkeit durch einen Multiplen Schlaflatenztest (MSLT) mit zwei oder mehr REM-Phasen mit Einschlafbeginn und das Fehlen anderer klinisch signifikanter aktiver medizinischer oder psychiatrischer Störungen objektiv dokumentiert haben. Die MSLT, eine objektive polysomnografische Bewertung der Einschlaffähigkeit des Patienten in einer nicht stimulierenden Umgebung, misst die Latenz (in Minuten) bis zum Einschlafen, gemittelt über 4 Testsitzungen in 2-Stunden-Intervallen. Bei jeder Testsitzung wurde der Testperson gesagt, sie solle ruhig liegen und versuchen zu schlafen. Jede Testsitzung wurde nach 20 Minuten beendet, wenn kein Schlaf auftrat, oder 15 Minuten nach Einschlafen.
In beiden Studien waren die Hauptindikatoren für die Wirksamkeit: 1) Schlaflatenz, bewertet durch den Maintenance of Wakefulness Test (MWT); und 2) die Änderung des allgemeinen Krankheitsstatus des Patienten, gemessen anhand des Clinical Global Impression of Change (CGI-C). Für eine erfolgreiche Studie mussten beide Maßnahmen eine statistisch signifikante Verbesserung zeigen.
Der MWT misst die Latenz (in Minuten) bis zum Einschlafen, gemittelt über 4 Testsitzungen in 2-Stunden-Intervallen nach einer nächtlichen Polysomnographie. Bei jeder Testsitzung wurde die Testperson gebeten, ohne außergewöhnliche Maßnahmen wach zu bleiben. Jede Testsitzung wurde nach 20 Minuten beendet, wenn kein Schlaf auftrat, oder 10 Minuten nach Einschlafen. Die CGI-C ist eine 7-Punkte-Skala, die bei No Change zentriert ist und von sehr viel schlechter bis sehr verbessert reicht . Die Patienten wurden von Evaluatoren bewertet, die keinen Zugang zu anderen Daten über die Patienten hatten als ein Maß für ihren Ausgangsschweregrad. Die Bewerter erhielten keine spezifischen Leitlinien zu den Kriterien, die sie bei der Bewertung der Patienten anwenden sollten.
Beide Studien zeigten eine Verbesserung der objektiven und subjektiven Messungen der übermäßigen Tagesschläfrigkeit sowohl für die 200-mg- als auch für die 400-mg-Dosen im Vergleich zu Placebo. Patienten, die mit Provigil behandelt wurden, zeigten bei jeder Dosis im Vergleich zu Placebo bei der letzten Untersuchung eine statistisch signifikant verbesserte Fähigkeit, bei der MWT wach zu bleiben (Tabelle 2). Eine statistisch signifikant größere Anzahl von Patienten, die bei jeder Dosis mit Provigil behandelt wurden, zeigte bei der letzten Untersuchung eine Verbesserung des klinischen Gesamtzustands gemäß der Bewertung anhand der CGI-C-Skala (Tabelle 3).
Der mit Polysomnographie gemessene Nachtschlaf wurde durch die Anwendung von Provigil® nicht beeinflusst.
Obstruktive Schlafapnoe (OSA)
Die Wirksamkeit von Provigil bei der Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit OSA wurde in zwei multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studien mit Patienten nachgewiesen, die die Kriterien für OSA erfüllten. Die Kriterien umfassen entweder: 1) übermäßige Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit sowie häufige Episoden von Atemstörungen während des Schlafs und damit verbundene Merkmale wie lautes Schnarchen, morgendliche Kopfschmerzen und trockener Mund beim Aufwachen; oder 2) übermäßige Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit und Polysomnographie, die einen der folgenden Nachweise zeigt: mehr als fünf obstruktive Apnoen, jede länger als 10 Sekunden, pro Stunde Schlaf und eine oder mehrere der folgenden: häufiges Aufwachen aus dem Schlaf in Verbindung mit den Apnoen, Bradytachykardie und arterielle Sauerstoffentsättigung in Verbindung mit Apnoen. Darüber hinaus mussten alle Patienten für die Aufnahme in diese Studien übermäßige Schläfrigkeit aufweisen, die durch einen Score ≥ 10 auf der Epworth Sleepiness Scale (ESS) nachgewiesen wurde, trotz Behandlung mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP). Der Nachweis, dass CPAP bei der Reduzierung von Apnoe/Hypopnoe-Episoden wirksam war, war zusammen mit einer Dokumentation der CPAP-Anwendung erforderlich.
In der ersten Studie, einer 12-wöchigen Studie, wurden insgesamt 327 Patienten mit OSA randomisiert und erhielten Provigil 200 mg/Tag, Provigil 400 mg/Tag oder ein entsprechendes Placebo. Die Mehrheit der Patienten (80 %) war vollständig mit CPAP konform, definiert als CPAP-Einsatz von mehr als 4 Stunden/Nacht an > 70% der Nächte. Der Rest war teilweise CPAP-konform, definiert als CPAP-Nutzung von 30 % der Nächte. Die CPAP-Anwendung wurde während der gesamten Studie fortgesetzt. Die primären Wirksamkeitsindikatoren waren 1) die Schlaflatenz, gemessen mit dem Maintenance of Wakefulness Test (MWT) und 2) die Veränderung des allgemeinen Krankheitsstatus des Patienten, gemessen anhand des Clinical Global Impression of Change (CGI-C) bei der Abschlussbesuch [ siehe Klinische Studien ( 14.1) für eine Beschreibung dieser Maßnahmen].
Patienten, die mit Provigil behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Fähigkeit, wach zu bleiben, verglichen mit Placebo-behandelten Patienten, gemessen anhand des MWT bei der letzten Untersuchung (Tabelle 2). Eine statistisch signifikant größere Anzahl von Patienten, die mit Provigil behandelt wurden, zeigte bei der letzten Visite eine Verbesserung des klinischen Gesamtzustands gemäß der CGI-C-Skala (Tabelle 3). Die 200-mg- und 400-mg-Dosen von Provigil erzeugten statistisch signifikante Effekte ähnlicher Größenordnung auf den MWT und auch auf den CGI-C .
In der zweiten Studie, einer 4-wöchigen Studie, wurden 157 Patienten mit OSA randomisiert und erhielten Provigil 400 mg/Tag oder Placebo. Für alle Patienten war eine Dokumentation der regelmäßigen CPAP-Nutzung (mindestens 4 Stunden/Nacht in 70 % der Nächte) erforderlich. Der Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des ESS beim Abschlussbesuch. Die Baseline-ESS-Scores für die Provigil- und Placebo-Gruppe betrugen 14.2 und 14.4 bzw. In Woche 4 wurde die ESS um 4 . reduziert.6 in der Provigil-Gruppe und 2.0 in der Placebo-Gruppe, ein statistisch signifikanter Unterschied.
Der mit Polysomnographie gemessene Nachtschlaf wurde durch die Anwendung von Provigil® nicht beeinflusst.
Schichtarbeitsstörung (SWD)
Die Wirksamkeit von Provigil bei der Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit SWD wurde in einer 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studie nachgewiesen. Insgesamt 209 Patienten mit chronischer SWD wurden randomisiert und erhielten Provigil 200 mg/Tag oder Placebo. Alle Patienten erfüllten die Kriterien für chronische SWD. Die Kriterien umfassen: 1) entweder a) eine primäre Beschwerde über übermäßige Schläfrigkeit oder Schlaflosigkeit, die zeitlich mit einer während der gewohnheitsmäßigen Schlafphase auftretenden Arbeitszeit (meist Nachtarbeit) verbunden ist, oder b) Polysomnographie und MSLT zeigen den Verlust von a normales Schlaf-Wach-Muster (i.e., gestörte chronobiologische Rhythmik); und 2) keine andere medizinische oder psychische Störung für die Symptome verantwortlich ist und 3) die Symptome nicht die Kriterien für eine andere Schlafstörung erfüllen, die zu Schlaflosigkeit oder übermäßiger Schläfrigkeit führt (z.G., Zeitzonenwechsel [Jetlag]-Syndrom).
Es ist zu beachten, dass nicht alle Patienten mit Schläfrigkeitsbeschwerde, die auch in Schichtarbeit tätig sind, die Kriterien für die Diagnose SWD . erfüllen. In die klinische Studie wurden nur Patienten eingeschlossen, die seit mindestens 3 Monaten symptomatisch waren.
Eingeschriebene Patienten mussten außerdem mindestens 5 Nachtschichten pro Monat arbeiten, während ihrer Nachtschicht übermäßige Schläfrigkeit haben (MSLT-Score siehe Klinische Studien (14 .).1) für eine Beschreibung dieser Maßnahmen.].
Mit Provigil behandelte Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Einschlafen im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten, gemessen anhand der nächtlichen MSLT beim letzten Besuch (Tabelle 2). Eine statistisch signifikant größere Anzahl von Patienten, die mit Provigil behandelt wurden, zeigte bei der letzten Visite eine Verbesserung des klinischen Gesamtzustands gemäß der CGI-C-Skala.
Der mit Polysomnographie gemessene Tagesschlaf wurde durch die Anwendung von Provigil® nicht beeinflusst.