Abstrakt

Beschreibung des pharmakokinetischen Profils der Bevölkerung von Modafinilsäure und Vergleich des Ausmaßes des Metabolismus von Modafinil in Modafinilsäure in 5 großen ethnischen Gruppen (Han, Mongolen, Koreaner, Uiguren und Hui) in China.

Methoden:

In einer multizentrischen, offenen klinischen Einzeldosisstudie erhielten 49 gesunde Freiwillige aus den 5 ethnischen Gruppen 200 mg Modafinil oral. Blutproben zur pharmakokinetischen Bewertung von Modafinil und Modafinilsäure wurden vor und zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Verabreichung entnommen drawn. Es wurde eine systematische populationspharmakokinetische (PopPK)-Modellierung für Modafinilsäure durchgeführt, die in unser vorheriges PopPK-Modell für Modafinil . integriert wurde. Der Einfluss von Ethnizität, Geschlecht, Größe, Körpergewicht und Body-Mass-Index (BMI) wurde abgeschätzt. Das Ausmaß der Metabolisierung von Modafinil in Modafinilsäure, ausgedrückt als relativer Umwandlungsanteil, wurde geschätzt und zwischen den 5 ethnischen Gruppen verglichen.

Ergebnisse:

In Kombination mit dem PopPK-Modell von Modafinil wurde die Konzentration der Modafinilsäure gegen das Zeitprofil am besten mit einem Ein-Kompartiment-Modell beschrieben. Die typische Clearance und das Verteilungsvolumen von Modafinilsäure betrugen 4.94 (l/h) und 2.73 (l) bzw. Die koreanische Gruppe hatte eine um 25 % höhere Clearance und die Uygur- und die Hui-Gruppe eine um 12 % höhere Clearance als die Han-Gruppe. Der Median für den relativen Umwandlungsanteil betrug 0.53 für Koreaner und 0.24 für die anderen 4 Ethnien.

Fazit:

Ethnische Zugehörigkeit hat signifikanten Einfluss auf die Clearance von Modafinilsäure. Wenn Patienten der 5 ethnischen Gruppen Arzneimittel oder Prodrugs verabreicht werden, die durch Esterasen und/oder Amidasen katalysiert werden, sollte die Variabilität im Ausmaß des Arzneimittelmetabolismus berücksichtigt werden.

Einführung

Modafinil (2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid) ist ein einzigartiges Mittel zur Förderung der Wachheit zur oralen Verabreichung, das Anfang der 1990er Jahre erstmals in Frankreich zur Behandlung von übermäßiger Schläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie, Schlafstörungen bei Schichtarbeit und obstruktiven Schlafapnoe 1,2 . Modafinil wird im Allgemeinen gut vertragen, mit leichten oder mäßigen Nebenwirkungen 3 .

Modafinil wird gut resorbiert, mit einer scheinbaren Eliminationshalbwertszeit von 10 bis 17 Stunden nach einer Einzel- oder Mehrfachdosis. Der Haupteliminationsweg erfolgt über den Metabolismus, hauptsächlich in der Leber, mit anschließender renaler Ausscheidung der Metaboliten. Modafinil wird hauptsächlich durch eine Esterase und/oder Amidase zu Modafinilsäure hydrolysiert, dem Hauptmetaboliten 1,3 . Die renale Ausscheidung von Modafinil macht ≤ 5 % der Dosis aus, während die Gesamtausscheidung von Modafinilsäure im Urin 35 bis 51 % ausmacht 3 .

Hydrolyse findet hauptsächlich in der Leber statt und ist eine Art des Phase-I-Stoffwechsels, der hauptsächlich durch Esterase und Amidase ausgelöst wird. Esterase spaltet Ester in einer chemischen Reaktion mit Wasser in eine Säure und einen Alkohol. Amidase ist ein Enzym, das die Hydrolyse eines Amids katalysiert, indem es auf Amidbindungen einwirkt 4 . Esterasen und Amidasen spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Physiologie und des normalen Stoffwechsels und entgiften verschiedene Medikamente und Umweltgifte in lebenden Systemen. Es gibt eine Reihe von Arzneimitteln und Prodrugs, die eine Ester- oder Amidbindung aufweisen, und diese sind anfällig für die Aktivität von Esterasen und Amidasen 5 .

In der vorliegenden Studie wurden die populationspharmakokinetischen (PopPK) Eigenschaften von Modafinilsäure in fünf großen ethnischen Gruppen (Han, Mongolen, Koreaner, Uiguren und Hui) mit dem NONMEM-Programm untersucht. Diese PopPK-Analyse von Modafinilsäure verwendet dieselbe Gruppe von Probanden wie unsere frühere Modellierung von Modafinil 6 . Auch der Einfluss von Kovariaten wurde evaluiert. Die pharmakokinetische Analyse sowohl der Muttersubstanz als auch des Hauptmetaboliten ist eine Schlüsselkomponente bei der Arzneimittelentwicklung 7 drug . In dieser Studie haben wir eine umfassende pharmakokinetische Bewertung von Modafinil abgeschlossen, indem wir das PopPK-Modell von Modafinilsäure mit dem Modell von Modafinil . kombiniert haben. Darüber hinaus haben wir auch das Ausmaß der metabolischen Umwandlung von Modafinil in Modafinilsäure unter den fünf ethnischen Gruppen geschätzt und verglichen compared. Sowohl die interindividuelle Variabilität des scheinbaren Verteilungsvolumens als auch die AUC wurden verwendet, um die relative metabolische Umwandlungsfraktion (relativ zum typischen Wert der Han-Gruppe) zu schätzen. Bei der Verabreichung von Arzneimitteln oder Prodrugs, die durch Esterasen/Amidasen hydrolysiert werden können, sollte der Unterschied in den metabolischen Umwandlungsanteilen zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sorgfältig berücksichtigt werden, da sich die Hydrolisierung oder Aktivierung von Esterasen/Amidasen zwischen diesen Gruppen deutlich unterscheiden kann.

Materialen und Methoden

Themen und Datenerhebung

Wir analysierten 637 Plasmakonzentrationsdaten von 49 gesunden Freiwilligen der fünf ethnischen Gruppen 6 . Die klinische Studie wurde von der Unabhängigen Ethikkommission des Shenyang Northern Hospital genehmigt und vor Beginn der Studie wurde von allen Freiwilligen eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Familien der Untertanen aus den vier ethnischen Gruppen (außer Han) gehörten alle drei Generationen lang der gleichen Ethnie an. Vor Studienbeginn wurde kein Medikament verabreicht. Alkohol und Rauchen waren für mindestens 72 Stunden vor der Medikamentengabe und während des Probenahmeplans verboten. Alle Frauen wurden während der Lutealphase ihres Menstruationszyklus getestet. Leberfunktion und regelmäßige Blut- und biochemische Parameter der Probanden wurden untersucht und im Normbereich berichtet. Die demografischen Merkmale der Probanden sind in Tabelle 1 aufgeführt. Informationen zu den folgenden potenziellen Kovariaten wurden gesammelt und analysiert: Ethnizität, Geschlecht, Größe, Gewicht und Body-Mass-Index (BMI). Diese klinische Studie folgte der Deklaration von Helsinki.

Arzneimittelverabreichung und Blutentnahme

Diese Studie war ein offenes, multizentrisches Einzeldosis-Design, das an gesunden jungen Männern und Frauen durchgeführt wurde. Die Probanden wurden vor der Verabreichung von Modafinil . mindestens acht Stunden lang gefastet. Am Morgen von Tag 1 erhielten alle Probanden zwei 100-mg-Tabletten Modafinil (Jiangzhong Pharmaceutical Co, Ltd, China) mit 200 ml Wasser. Blutproben (4 ml) für die pharmakokinetische Bewertung von Modafinil und Modafinilsäure wurden unmittelbar vor der Dosis (vor) und bei 0 . entnommen.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36 und 48 h nach der Einnahme. Die Proben wurden sofort zentrifugiert und bis zur Analyse bei -20 °C gelagert. Die Konzentrationen von Modafinil und Modafinilsäure wurden durch ein sensitives, spezifisches und validiertes Hochleistungs-Flüssigchromatographie-Verfahren mit Ultraviolett-Detektion bestimmt 8 . Die Bestimmungsgrenze war 0.1 mg/l für Modafinil und Modafinilsäure.

Entwicklung von Populationspharmakokinetischen Modellen

Die PopPK-Analyse wurde mit dem NONMEM-Programm (Version VII, Level 1, ICON, Ellicott City, MD, USA) durchgeführt 9 . Die Methode der bedingten Schätzung erster Ordnung (FOCE) mit Interaktion, ADVAN 6-Unterprogramm und L2-Option wurde verwendet. Die Modellstruktur ist in Abbildung 1 dargestellt und das Basismodell wurde durch die unten gezeigten Gleichungen charakterisiert. „A“ bezieht sich auf die Menge an Modafinil oder Modafinilsäure in den entsprechenden Kompartimenten.

Die PopPK-Modellstruktur von Modafinilsäure, kombiniert mit dem Modell von Modafinil, besteht aus vier Kompartimenten: Magen-Darm-Trakt (GI), zentrales und peripheres Kompartiment für Modafinil und zentrales Kompartiment für Modafinilsäure. X1, V1, X2 und V2 sind Menge (X) und Verteilungsvolumen (V) von Modafinil im zentralen (systemischer Kreislauf und Leber) bzw. peripheren (Gewebe) Kompartiment. Und X3 und V3 sind die Menge und das Verteilungsvolumen von Modafinilsäure in seinem zentralen Kompartiment. Geschwindigkeitskonstanten für die Kompartimente sind Ka (Absorption), K12, K21, K1m (Modafinil wird zu Modafinilsäure metabolisiert) und Km (Elimination aus dem zentralen Kompartiment für Modafinilsäure). F₁ ist die Bioverfügbarkeit von Modafinil, während F₂ ist der Umwandlungsanteil von Modafinil in Modafinilsäure.

Die PopPK-Modellierung von Modafinilsäure wurde sequentiell durchgeführt 10 . Zuerst wurde das PopPK-Modell der Muttersubstanz (Modafinil) konstruiert und der Einfluss der Kandidatenkovariaten abgeschätzt. Folgende Kovariaten sind möglich: Alter, Größe, BMI, Körpergewicht, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, ALT, AST, ALP, Gesamtbilirubin, Gesamtprotein, Kreatinin, BUN und Albumin. Als nächstes haben wir das Modell für Modafinil mit einem Ein-Kompartiment-Modell (Abbildung 1) und einem Zwei-Kompartiment-Modell verknüpft, um nach einem besseren Basismodell zu suchen. Parallel dazu wurde ein endgültiges Basismodell für jede Verbindung erstellt. Schließlich wurde der Einfluss jeder Kandidatenkovariate mit der Vorwärts-Einschluss-Rückwärts-Eliminations-Methode 11 untersucht, was zum endgültigen PopPK-Modell für Modafinilsäure führte. Der Vergleich der Modelle basierte auf dem von NONMEM bereitgestellten objektiven Funktionswert (OFV) auf einem Signifikanzniveau von 0.05 (entspricht einer Abnahme von 3.84 im OFV) für die Inklusion und 0.001 (entspricht einer Erhöhung von 10.83 im OFV) für die Eliminierung. Neben der OFV-Änderung wurde der Modellierungsprozess auch von der Güte der Fit-Plots geleitet 9 . Für stetige Kovariaten wurden sowohl lineare als auch exponentielle Modelle ausprobiert. Diskrete Kovariaten wie Ethnizität wurden kategorisch implementiert.

Die interindividuelle Variabilität der Parameter wurde mit einem statistischen Modell modelliert, das exponentiell wie folgt ausgedrückt wird:

wo P_ij repräsentiert den j-ten pharmakokinetischen Grundparameter des i-ten Individuums (=individueller Parameter). Es wurde angenommen, dass alle Werte von P_ij waren log-normal verteilt 9 . P_Fernseherj der typische Populationswert des j-ten Parameters ist und η_ij ist die Abweichung von P_ij von P_Fernseherj mit einem Mittelwert von 0 und einer geschätzten Varianz von ω_j 2 .

Ein kombiniertes proportionales und additives Fehlermodell wurde verwendet, um die verbleibende unerklärte Variabilität zu beschreiben, die die Varianz zwischen den beobachteten Konzentrationen und den vom Modell vorhergesagten darstellt:

C_obs und C_pred bezeichnen die beobachteten bzw. vorhergesagten Konzentrationen. ɛ₁ stellt eine zufällige Abweichung zwischen der vorhergesagten und der beobachteten Konzentration dar, mit einem Mittelwert von Null und Varianzen von σ₁ 2 .

Modellbewertung

Das endgültige Modell wurde mit nichtparametrischem Bootstrap und Visual Predictive Check (VPC) bewertet 12,13 . Das Resampling wurde 200 Mal für den Bootstrap durchgeführt. Der Median und die Präzision der durch diese Analyse erhaltenen Parameter wurden mit denen von NONMEM aus den gesamten Originaldaten verglichen. VPC wurde durch 1000 Simulationen des endgültigen Modells durchgeführt, um die Vorhersageleistung zu bewerten assess. Es wurde ein grafischer Vergleich zwischen den beobachteten Daten und dem vom Modell vorhergesagten Median und dem 90%-Vorhersageintervall (90% PI) über die Zeit vorgenommen.

Anteil der metabolischen Umwandlung von Modafinil in Modafinilsäure

Modafinil wurde hauptsächlich zu Modafinilsäure hydrolysiert. Das absolute Ausmaß der metabolischen Transformation kann aufgrund fehlender Urinkonzentrationsdaten für Modafinil . nicht abgeschätzt werden. In der vorliegenden Studie haben wir den relativen Anteil der metabolischen Umwandlung (relativ zum typischen Wert der Han-Gruppe) geschätzt, anstatt die absoluten Werte zu berechnen. Wir haben dann diesen relativen Anteil der Konversionsraten unter den fünf ethnischen Gruppen verglichen. Die Gesamtmenge des Arzneimittels im Körper beträgt V×AUC_0–∞. Der absolute Umwandlungsanteil (F₂) von Modafinil zu Modafinilsäure für die i-te Person ist wie folgt.

Wo V_1i und V_3i sind das Verteilungsvolumen von Modafinil bzw. Modafinilsäure der i-ten Person. Gleichung 1 wurde mit Gleichung 3 kombiniert, um Folgendes zu erhalten (Gleichung 4):

Wo V_1TV und V_3TV sind der typische Wert des Verteilungsvolumens für Modafinil bzw. Modafinilsäure. Der tatsächliche Wert des Verteilungsvolumens (V_1TV, V_3TV) kann nicht bewertet werden, da uns nur orale Konzentrationsdaten vorliegen. Aber die Differenz von V_1TV und V_3TV unter den fünf Ethnien wurde geschätzt, indem die Ethnizität auf kategorische Weise in das PopPK-Modell aufgenommen wurde, die als θ . ausgedrückt wird_V1×f₁ (oder_V3×f₃). θ_V1 und_V3 sind die typischen Werte von V für Han. f₁ und f₃ wurden für Han auf 1 festgelegt, und diese wurden für die vier anderen ethnischen Gruppen geschätzt. Seit_V1, sowie θ_V3, für alle fünf Ethnien gleich ist, ist die relative Änderung des Konversionsanteils unter den fünf Ethnien verfügbar, wenn das V . ersetzt wird_1TV und V_3Fernseher von f₁ und f₃, entsprechend, was zu der relativen metabolischen Umwandlungsfraktion (F₂‘, Gleichung 5). Da die interindividuelle Variabilität auch in Gleichung 5 enthalten war, ist F₂‘ ist eigentlich relativ zum typischen Wert der Han-Gruppe. Die AUC_0–∞s wurden durch nicht-kompartimentelle Analyse berechnet 14 .

Ergebnisse

PopPK-Modell der Modafinilsäure

Verglichen mit dem Zwei-Kompartiment-Modell wurde das Modafinil-Säure-Konzentrations-Zeit-Profil mit einem offenen Ein-Kompartiment-Modell mit einem niedrigeren Zielfunktionswert (ΔOFV=23 .) besser beschrieben.2), das mit einem Zwei-Kompartiment-Modell von Modafinil . verbunden war. Die Parameter der scheinbaren systemischen Clearance (CL3/F₁F₂) und zentrales Verteilungsvolumen (V3/F₁F₂) von Modafinilsäure korrigiert um Bioverfügbarkeit (F₁) und die Umwandlungsfraktion von Modafinil in Modafinilsäure (F₂) wurden durch dieses Modell geschätzt. Gleichzeitig wurden auch die PopPK-Parameter und der Einfluss der Schlüsselkovariaten von Modafinil geschätzt. Die Verteilung der zufälligen Restfehler wurde unter Verwendung eines proportionalen Modells ausgedrückt, um die ungeklärte intraindividuelle Variabilität am besten zu interpretieren.

Schätzungen der pharmakokinetischen Parameter des endgültigen Modells sind in Tabelle 2 dargestellt. Abbildung 2 zeigt die Streudiagramme der beobachteten Konzentration gegenüber der Population (Abbildung 2A) und den einzelnen (Abbildung 2B) vorhergesagten Konzentrationen. Es wurde eine gute Korrelation beobachtet, was darauf hindeutet, dass das resultierende Modell zu den beobachteten Daten passt. Ein Streudiagramm des bedingten gewichteten Residuums aus dem endgültigen Populationsmodell ist auch in Abbildung 2C gezeigt, das symmetrisch um die Null-Ordinate ohne deutlichen Trend über die Konzentrationen verteilt wurde. Die bedingten gewichteten Residuen lagen zwischen -3.22 und 3.83. Der Plot der individuellen Vorhersage und Beobachtung gegen die Zeit wurde einzeln in Abbildung 3 gezeigt.

Beobachtung versus Populationsvorhersage (A) und individuelle Vorhersage (B) (μmol/l/l). Die durchgezogenen Linien sind die diagonalen Linien in A und B. Plot C ist das bedingte gewichtete Residuum gegen die Zeit. Die Punkte sind die Beobachtungen.

Individueller Plot einzelner Vorhersagen und Beobachtungen gegen die Zeit. Das Quadrat ist die beobachtete Konzentration von Modafinil. Die gestrichelte Linie ist die individuelle Vorhersage von Modafinil. Der ausgefüllte Kreis ist die beobachtete Konzentration von Modafinilsäure. Die durchgezogene Linie ist die individuelle Vorhersage von Modafinilsäure.

Es wurde nachgewiesen, dass die ethnische Zugehörigkeit einen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Modafinilsäure hat. Wir haben eine bemerkenswerte Verbesserung der Passform unseres Modells durch die Einbeziehung der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Der OFV verringerte sich um 68.327 im Vorwärtsprozess mit Hinzufügung der ethnischen Zugehörigkeit bei der Clearance von Modafinilsäure. Im Vergleich zu den Probanden von Han zeigte die Clearance eine Zunahme von 1.25-fach auf Koreanisch, 1.15-fach in Uygur oder Hui, und die mongolische Gruppe hatte eine ähnliche Clearance mit Han.

Modellbewertung

Die aus dem Bootstrap-Verfahren resultierenden mittleren Parameterschätzungen stimmten sehr gut mit den entsprechenden Werten aus dem endgültigen Populationsmodell überein, was darauf hindeutet, dass die Schätzungen für die Parameter im endgültigen Modell korrekt und das Modell stabil war. Von 200 Bootstrap-Läufen wurden 199 erfolgreich minimiert und in die Bootstrap-Analyse aufgenommen. Die Ergebnisse der Bootstrap-Analyse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Abbildung 4 zeigt den Median und das 5. und 95. Perzentil aus der Simulation sowie die beobachteten Daten. Diese Diagramme, die eine visuelle interne Validierung darstellen, zeigen, dass die meisten der beobachteten Konzentrationen innerhalb des 5.-95. Perzentilintervalls lagen. Die VPC zeigt, dass das endgültige Modell den Großteil der Daten adäquat beschreibt.

Visueller prädiktiver Check (VPC) des PopPK-Modells von Modafinilsäure. Die durchgezogenen und unterbrochenen Linien sind 5 %, 50 % bzw. 95 % der simulierten Daten. Die Kreise sind die Beobachtungen.

Umwandlungsanteil von Modafinil in Modafinilsäure

Der relative Umwandlungsanteil (F₂‘) von Modafinil zu Modafinilsäure wurde für jede Person berechnet. Die Gruppen Han, Uygur, Mongolian und Hui haben einen ähnlichen relativen Umwandlungsanteil (Abbildung 5A). Daher kombinierten wir diese Daten in einer Gruppe und verglichen diese mit der koreanischen Gruppe unter Verwendung von a t Prüfung. Wir sahen einen signifikanten Unterschied zwischen der koreanischen Gruppe und der Kombination der anderen vier ethnischen Gruppen (P=0.0020, Abbildung 5B). Die koreanische Gruppe gewann einen höheren relativen Konversionsanteil (0.53±0.43) als die anderen vier Ethnien zusammen (0.24±0.16).

Der relative Konversionsanteil in den fünf ethnischen Gruppen.

Diskussion

Die Veröffentlichung der FDA-Leitlinien Metabolism in Safety Testing (MIST) im Jahr 2008 hat die Sicherheit von Metaboliten, einschließlich der pharmakokinetischen Analyse von Metaboliten, stärker in den Fokus gerückt 15 . In dieser Studie führten wir eine umfassende pharmakokinetische Bewertung von Modafinilsäure durch, die die gesamte pharmakokinetische Analyse von Modafinil durch Integration mit dem zuvor berichteten Modell von Modafinil . vervollständigte. Kovariaten wurden auch in das Modell eingeschlossen, um ihre Auswirkungen auf das pharmakokinetische Verhalten von Modafinilsäure abzuschätzen.

Wie im endgültigen Modell gezeigt, hat die ethnische Zugehörigkeit einen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Modafinilsäure. Während des Modellierungsprozesses haben wir beobachtet, dass Uygur und Hui mit einer Zunahme von 1 . einen ähnlichen Einfluss auf die Clearance haben.13 und 1.15-fach auf der Han-Gruppe. Daher wurden die Daten der Uiguren- und Hui-Untertanen kombiniert, und Schätzungen wurden von einer kombinierten Gruppe gemacht. Es ist logisch, dass Uygur und Hui einen ähnlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Modafinilsäure haben, da sie in China geografisch nahe beieinander leben. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Umweltfaktoren (wie die Ernährung) eine bedeutende Rolle im Arzneimittelstoffwechsel spielen. Die koreanische Gruppe hatte die höchste Clearance (1.25-fach höher als die Han-Gruppe). Modafinilsäure wird hauptsächlich über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden 3 . Der Grund für die höhere Clearance bei Koreanern ist unbekannt.

Esterasen und Amidasen bilden nach P450s und UGTs die drittgrößte Gruppe von Reaktionen auf Medikamente und Pestizide 4 . Darüber hinaus sind Esterasen und Amidasen für die Prodrugs in Transformationsschritten zu den modafinilgegenmodalert.com aktiven Ausgangsarzneimitteln von Bedeutung. Die Entwicklung von Estern oder Amiden ist die gängigste Strategie bei der Entwicklung von Prodrugs 16 . Schätzungsweise 49 % aller vermarkteten Prodrugs werden durch enzymatische Hydrolyse aktiviert 17 . In unserer Studie bezieht sich der relative Umwandlungsanteil auf das Ausmaß des Metabolismus von Modafinil in Modafinilsäure. Es zeigt sich, dass es zwischen den fünf ethnischen Gruppen unterschiedlich ist (Abbildung 5). Wenn Patienten die gleiche Dosis eines Ester-Prodrugs einnehmen würden, wäre zu erwarten, dass die koreanische Gruppe unter den fünf ethnischen Gruppen die niedrigste Drogenexposition erfahren würde. Der Mechanismus des Esterase/Amidase-vermittelten Metabolismus ist für einige Medikamente nicht klar, da Esterasen in der Aktivität mit Amidasen überlappen können 4 . Aus diesem Grund können die Unterschiede in der Drogenexposition zwischen den fünf Ethnien nur empirisch und nicht quantitativ vorhergesagt werden. Der Unterschied im relativen Umwandlungsanteil zwischen diesen fünf Gruppen scheint darauf hinzudeuten, dass es sehr wahrscheinlich Genmutationen in den Enzymen gibt. Wir können eine vernünftige Annahme treffen, eine Genotypisierungsstudie des verantwortlichen Enzyms durchzuführen, nachdem der Mechanismus des Metabolismus von Modafinil identifiziert wurde.

Tian et al 18 berichtete über eine Analyse der genetischen Substruktur der ostasiatischen Population mit genomweiten SNP-Arrays. Mongole und Koreaner zeigen Unterschiede zu Han-Chinesen. Han-Gruppe liegt ungefähr auf halbem Weg zwischen der mongolischen und der koreanischen Gruppe. In unserer Studie fiel der relative Umwandlungsanteil von Han zwischen Mongolisch und Koreanisch, was mit den Ergebnissen von Tian übereinstimmt (Abbildung 5A).

Die scheinbare Clearance von Modafinilsäure (4.94 l/h) ist signifikant höher als die scheinbare Clearance von Modafinil (3.51 l/h) (P 6 , was der Idee folgt, dass der Stoffwechsel die Polarität erhöht und somit die Clearance erhöht 7 . Im Allgemeinen verringert eine abnehmende Lipophilie die Affinität für Gewebe und Plasmaprotein aufgrund einer verringerten hydrophoben Interaktion. Sowohl Modafinil als auch Modafinilsäure haben relativ kleine scheinbare Verteilungsvolumina. Im Modellierungsprozess zeigte sich ein leichter Einfluss des Alters auf das Verteilungsvolumen und des Geschlechts auf die Clearance, der beim Rückwärtsverfahren die strengeren Signifikanzkriterien nicht erreichte. Diese Diskrepanz kann auf die begrenzte Altersspanne der Probanden (18–26 Jahre alt) in dieser Studie zurückzuführen sein. Diese beiden Kovariaten sollten auch berücksichtigt werden, wenn jüngere oder ältere Patienten Modafinil 19 . erhalten . Das Geschlecht ist eine der wichtigsten Kovariaten im Modell von Modafinil, zeigt jedoch keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Modafinilsäure, was wahrscheinlich auf die gemeinsame Struktur im Modell von Modafinil und Modafinilsäure zurückzuführen ist. Die klinischen biochemischen Indizes (ALT, AST, ALP, Gesamtbilirubin, Gesamtprotein, Kreatinin, BUN und Albumin) zeigten keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Modafinil und Modafinilsäure. Dies muss weiter untersucht werden, da es in unserer Studie nur gesunde junge Freiwillige gibt.

Es wird veranschaulicht, dass das endgültige Modell gut zu den beobachteten Konzentrationen passt (Abbildung 2). Die bedingten gewichteten Residuen waren ziemlich akzeptabel und gleichmäßig um die Nulllinie verteilt (Abbildung 3). Die M3-Methode wurde für die Konzentrationspunkte unterhalb des LOQ angewendet, verbesserte jedoch das Modell nicht 20 .

Die Einschränkung dieser Studie besteht darin, ob unser Modell für die gesamte Bevölkerung von Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit in China gilt oder nicht. Diese Studie konzentriert sich mehr auf den Unterschied im Ausmaß der metabolischen Umwandlung zwischen den fünf ethnischen Gruppen als auf die Vorhersage der Konzentration. Es gibt ein weiteres Papier zur PopPK von Modafinil und Modafinilsäure 21 . Sie verwendeten das AUC-Verhältnis der Muttersubstanz und des Metaboliten als Anteil der metabolischen Umwandlung. Es ist jedoch bekannt, dass die metabolische Umwandlungsfraktion nicht ohne die Urineliminationskonzentration oder die Konzentration der alleinigen Verabreichung des Metaboliten abgeschätzt werden kann, da die Umwandlungsrate des Elternteils zum Metaboliten und das Verteilungsvolumen des Metaboliten strukturell nicht gleichzeitig identifizierbar sind . In der aktuellen Studie haben wir die relative metabolische Umwandlungsfraktion (relativ zum typischen Wert der Han-Gruppe) geschätzt und verglichen, um eine Überparametrisierung zu vermeiden. Das Verteilungsvolumen ist an der Berechnung des relativen metabolischen Verhältnisses beteiligt, das sich bei einigen Vorstellungen von der Unabhängigkeit zwischen Clearance und Verteilungsvolumen unterscheidet.

Autorenbeitrag

Ke-hua WU, Wei LU, Chen-hui DENG, Zheng GUAN, Liang LI und Tian-yan ZHOU haben zur Modellentwicklung beigetragen. Tao GUO hat zur klinischen Studie beigetragen.